Acantholyse is een histologische term voor het fenomeen dat keratinocyten hun onderlinge verbinding verliezen en los van elkaar komen te liggen. Er zijn verschillende huidziekten waarbij dat voorkomt. Het mechanisme dat de acantholyse veroorzaakt is niet bij alle acantholytische dermatosen hetzelfde.
Acantholyse is een toestand waarbij het onderling verband van cellen in de opperhuid verloren raakt. Bij microscopisch onderzoek kan daardoor blijken dat de keratinocyten niet meer aaneengesloten liggen, waardoor spleten, vesikels of blaren in de epidermis kunnen ontstaan.
Wat betekent acantholyse?
Normaliter linken keratinocyten zich met desmosomen aan elkaar vast. Wanneer deze verbindingen verloren gaan, raken de cellen van elkaar gescheiden en ontstaat acantholyse.
Bij de ziekte van Hailey-Hailey is het bijvoorbeeld een genetisch defect in het ATP2C1 gen (chromosoom 3q21-24) bevindt. Dit gen codeert voor het eiwit SPCA1 (Secretory Pathway Calcium/manganese-ATPase) dat verantwoordelijk is voor de calciumhuishouding in de cel. Door intracellulair calciumtekort raakt op nog onverklaarde wijze de hechting tussen de keratinocyten verstoord.
Bij staphylococcal scalded skin syndrome wordt het veroorzaakt door een toxine van Staphylococcus aureus. Circa 5% van de S. aureus stammen kan exfoliatieve toxinen aanmaken (vooral groep II coagulase-positieve stafylokokken, faagtype 71, 3A, 3B, 3C, en 55). Onder deze toxinen zitten proteasen die het eiwit desmogleine-1 (DG-1) afbreken.
DG-1 komt hoog in de epidermis voor en is een belangrijk onderdeel van de desmosomen die de keratinocyten aan elkaar binden. Het mechanisme achter acantholyse verschilt dus per aandoening: het kan onder meer samenhangen met een erfelijke afwijking, een verstoorde calciumhuishouding of afbraak van desmosomale eiwitten.
Belangrijke acantholytische dermatosen
De term acantholytische dermatosen verwijst naar huidziekten waarbij acantholyse een kenmerk is bij microscopisch onderzoek. De klinische verschijnselen kunnen sterk uiteenlopen: van jeukende papels en vesikels tot wratachtige plaques of een solitaire tumorachtige huidafwijking.
- Morbus Grover, ook wel transiënte acantholytische dermatosis genoemd.
- De ziekte van Darier.
- De ziekte van Hailey-Hailey.
- Acantholytisch dyskeratotisch acanthoma.
- Acantholytische dyskeratotische epidermale naevus.
- Andere aandoeningen waarbij acantholyse als histologisch verschijnsel kan optreden.
De combinatie van acantholyse en dyskeratose is vooral van belang bij de ziekte van Darier, de ziekte van Grover en acantholytisch dyskeratotisch acanthoma. De verdeling van de afwijkingen, het aantal laesies, de leeftijd waarop ze ontstaan en de klinische presentatie helpen bij het onderscheid.
Morbus Grover
Morbus Grover werd in 1970 voor het eerst beschreven door Ralph Grover, een Amerikaanse dermatoloog, onder de naam transient acantholytic dermatosis. Sinds 1977 wordt het Morbus Grover genoemd (syn: papulaire acantholytische dermatosis, transiente acantholytische dermatose).
Morbus Grover komt vooral voor bij middelbare tot oudere blanke mannen (m:v ratio 3:1). De aandoening komt meer voor in de winter en is niet zeldzaam.
Klinisch beeld
Het klinische beeld bestaat uit papels, vesikels en kleine noduli, waarvan velen geëxcoriëerd zijn, vooral op de romp (m.n. de rug) en proximale extremiteiten. De jeuk kan heel hevig zijn, de slaap verstorend en in het algemeen wordt het verergerd door warmte.
Er worden 3 varianten onderscheiden:
- Transiënt eruptief: plotselinge jeuk, soms buiten proportie gezien het aantal laesies (maar soms zijn er talrijke laesies). In weken spontane verbetering, sneller met behandeling.
- Persisterend jeukend: minder jeukend maar veel langduriger (maanden tot jaren) en minder reagerend op therapie.
- Chronisch asymptomatisch: persisterende papels op de romp, typisch submammair, in mannen lijkend op folliculitis.
Bij de chronisch asymptomatische vorm lijkt het klinisch soms op folliculitis. Histologisch is er echter geen folliculitis, wel acantholyse.
Mogelijke uitlokkende factoren en associaties
De oorzaak is feitelijk onbekend. Mogelijk bestaat er een samenhang met hitte en transpireren. Langdurige bedrust in het ziekenhuis is mogelijk een uitlokkende factor.
Morbus Grover is geassocieerd met zonschade, xerosis, asteatosis, atopisch en allergisch contact eczeem, koortsende ziekte, immunodeficiëntie of maligniteit (waaronder leukemie en lymfoom), beenmergtransplantatie, tinea versicolor, scabies, demodecidosis en chronische nierziekte.
Histologie
Histologisch is er acantholyse met vesikelvorming. De acantholyse is meestal suprabasaal (2 en 3) en door alle lagen van de epidermis (4) resulterend in de vorming van kleine epidermale spleten of, af en toe, blaren.
Sommige onderscheiden 4 subgroepen:
- acantholyse met spongiose;
- acantholyse met een Morbus Darier patroon (meest voorkomend);
- acantholyse met pemphigus patroon;
- acantholyse met Morbus Hailey-Hailey patroon.
Bij het Darier type toont de epidermis kenmerkende dyskeratose, terwijl deze bij de andere types gewoonlijk zeer mild of afwezig zijn. Andere epidermale veranderingen zijn hyperkeratose, acanthose en parakeratose (vooral bij type 2).
De dermis bevat meestal een perivasculair infiltraat van lymfocyten en histiocyten, soms met eosinofielen. In geëxcoriëerde en/of oudere lesies zijn vaak plasmacellen aanwezig. Lesies worden soms gezien in associatie met een acrosyringium. IF is negatief.
De histologische veranderingen zijn discreet en beperkt tot kleine omschreven foci, waardoor verschillende biopsiën en multipele doorsnijdingen noodzakelijk zijn om de karakteristieke kenmerken te vinden.
Differentiële diagnose
De klinische differentiële diagnose is breed en omvat alle dermatosen die worden gekenmerkt door jeuk en een papuleuze of papulo-vesiculeuze eruptie.
- toxicodermie;
- prurigo simplex;
- prurigo papels nno;
- prurigo subacuta;
- papular urticaria, waaronder urticaria cholinergica en urticaria pigmentosa;
- parasitaire infecties, waaronder prurigo parasitaria;
- scabies;
- insectensteken;
- eczeem;
- folliculitis, met name Pityrosporum folliculitis;
- lues II;
- pityriasis rosea;
- viraal exantheem;
- herpes simplex disseminata;
- dermatitis herpetiformis;
- lichen planus;
- PLEVA;
- miliaria cristallina en rubra.
De pathologische differentiële diagnose omvat morbus Darier (dyskeratosis follicularis), morbus Hailey-Hailey, pemphigus, actinische keratose en pityriasis rubra pilaris.
Behandeling van Morbus Grover
Bij de behandeling kan een eventueel onderliggende ziektebeeld worden behandeld. Daarnaast worden hitte en zweet-inducerende activiteiten en snelle temperatuurswisselingen vermeden, wordt luchtige kleding aanbevolen en wordt polyester afgeraden.
Emolliëntia kunnen worden gebruikt om de xerosis te verminderen. Niet verbranden in de zon.
- Unguentum leniens zonder rozenolie FNA.
- Topicale corticosteroïden, in crèmes en zalven, eventueel in een koelzalf.
- Antihistaminica.
- Calcipotriol / betamethason gel.
- Neotigason (acitretine) in een lage dosis (10-20 mg per dag).
- Isotretinoïne 40 mg per dag gedurende 2 weken, daarna 10 mg per dag gedurende 3 maanden.
- Prednisolon, 25 mg als initiële dosis, in 2 weken tijd afbouwen, in de meer ernstige gevallen.
- UVB TL01 smal spectrum lichttherapie.
- PUVA therapie, die ook verergering van jeuk kan geven.
- UVA-1.
- UVB 311 nm, die ook verergering van jeuk kan geven.
- Antibiotica, waaronder minocycline, doxycycline, tetracycline en erytromycine.
- Dapson 1 dd 100 mg.
- Methotrexaat 7.5-22.5 mg per week in ernstige gevallen, plus foliumzuur.
- Antimycotica, waaronder itraconazol.
Dit is niet goed gedocumenteerd, mogelijk helpt het voor beelden die lijken op Grover zoals Pityrosporon folliculitis.
Een goede combinatie is: 's ochtends een emolliëns gebruiken en 's nachts een corticosteroïd, b.v. Elocon zalf (mometasonfuroaat 0.1%) of calcipotriol / betamethason gel, zonodig gecombineerd met acitretine 0.3 mg/kg gedurende 2 weken, afbouwend over 4 weken.
Bij onvoldoende respons lichttherapie toevoegen, UVB 311 nm (70-100 mJ/cm²) 2 of 3x per week, totdat er voldoende respons is. In hardnekkige, ernstige gevallen dapson of methotrexaat proberen.
Ziekte van Grover: Dermatologische gids voor de jeukende huiduitslag
De ziekte van Darier
De ziekte van Darier is een autosomaal dominante huidaandoening gekenmerkt door hyperkeratotische, licht schilferende papeltjes, vooral in seborroische gebieden, zoals op het bovenste gedeelte van de romp, soms op het behaarde hoofd.
Daarnaast kunnen er palmoplantaire pits en dystrofische nagels bij aanwezig zijn. Het verschijnt vaak pas vanaf de puberteit, en kan worden verergerd door zonlicht.
De ziekte van Darier wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor ATP2A2. Er komt ook een zeldzame segmentale vorm van Darier voor.
Een segmentale Darier kan verlopen volgens de lijnen van Blaschko (type 1, lineaire Darier), maar ook volgens een segment (type 2, segmentale, zosteriforme, of unilaterale Darier). Deze vorm ontstaat op wat oudere leeftijd (gemiddeld 27 jaar), en is vaak gelokaliseerd op de romp, unilateraal.
Histologisch worden bij de ziekte van Darier acantholyse en dyskeratose gezien. De ziekte behoort daarom tot de belangrijkste aandoeningen bij de histologische differentiële diagnose van een laesie met de combinatie acantholyse en dyskeratose.
Acantholytisch dyskeratotisch acanthoma
Een acantholytisch dyskeratotisch acanthoma (acantholytic dyskeratotic acanthoma, acantholytic acanthoma) is een zeldzaam benigne huidtumortje gekenmerkt door de combinatie van de histologische kenmerken acantholyse en dyskeratose.
Het is een diagnose die achteraf gesteld wordt door de patholoog. De laesies worden vaak ingestuurd onder de diagnosen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, actinische keratose, verruca vulgaris, naevus naevocellularis, of verruca vulgaris.
Multipele acantholytische dyskeratotische acanthomen zijn beschreven bij een patiënt met immuunsuppressie.
Klinisch beeld
De laesies zijn huidkleurige of erythemateuze papels of plaques, gemiddeld 5 mm (2-9 mm) groot, solitair. Ze komen meestal op de romp voor en soms op de extremiteiten.
De aandoening ontstaat op oudere leeftijd (40-80 jaar) en komt iets vaker voor bij vrouwen. Er bestaat ook een subungual acantholytic dyskeratotic acanthoma, dit komt iets vaker bij mannen voor.
Differentiële diagnose
De klinische differentiële diagnose omvat basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, actinische keratose, verruca vulgaris, naevus naevocellularis, verruca seborroica, warty dyskeratoma, ziekte van Darier, ziekte van Grover.
Er zijn niet veel andere huidaandoeningen met de combinatie acantholyse en dyskeratose. Deze combinatie komt voor bij de ziekte van Darier en bij de ziekte van Grover, maar dat zijn meestal multipele laesies.
De combinatie komt ook voor bij een acantholytische dyskeratotische epidermale naevus, maar die verloopt volgens de Blaschko lijnen.
Pathologisch onderzoek
Er worden 3 verschillende varianten van acantholytisch dyskeratotisch acanthoma onderscheiden:
- diffuse acantholytische dyskeratose verdeeld over de gehele dikte van de epidermis;
- diffuse acantholytische dyskeratose alleen in stratum granulosum en stratum corneum;
- discontinue focale acantholytische dyskeratose.
Behandeling
Behandeling is niet nodig omdat het gaat om een benigne laesie, maar meestal wordt excisie toegepast. Het is een zeldzame diagnose dus er is weinig bekend over alternatieven.
In de meeste case reports (enkele tientallen) waren de laesies al geëxcideerd onder de diagnose basaalcelcarcinoom en bleek de diagnose pas achteraf.
Bij behandelwens zijn naast excisie vermoedelijk ook cryotherapie, curettage / elektrocoagulatie of CO2 laser alternatieve opties.
In case reports wordt ook genoemd imiquimod (bij multipele laesies), keratolytica (salicylzuur, tretinoïne crème) en calcipotriol (effect op de differentiatie van keratinocyten).
Acantholytische dyskeratotische epidermale naevus
Een acantholytische dyskeratotische epidermale naevus (acantholytic dyskeratotic epidermal nevus) is een aangeboren (congenitale) naevus met klinische en histologische kenmerken van de ziekte van Darier (dyskeratosis follicularis).
Beide dermatosen worden gekenmerkt door acantholyse (gebrek aan adhesie tussen de suprabasale keratinocyten). Klinisch ziet men hyperkeratotische, licht schilferende, wratachtige papels en plaques, meestal lineair verlopend volgens de lijnen van Blaschko.
Blaschko-lijnen en mozaïcisme
Een acantholytische dyskeratotische epidermale naevus (ADEN) is vanaf de geboorte (in aanleg) aanwezig en volgt de lijnen van Blaschko.
De Blaschko lijnen zijn de denkbeeldige lijnen waarlangs embryonale cellen zich door deling hebben verspreid. Dat betekent dat alle cellen die in zo’n lijn liggen oorspronkelijk afkomstig zijn uit één cel van het vroege embryo.
Als er in een vroege fase van de embryonale ontwikkeling een mutatie is ontstaan in die cel, dan hebben alle cellen in die lijn de mutatie, maar de overige lichaamscellen niet. Dit wordt ook wel (post-zygotisch) mosaïcisme genoemd.
Relatie met segmentale Darier
Er is discussie in de literatuur of ADEN niet hetzelfde is als een lineaire of segmentale Darier. Sommige auteurs beschouwen ADEN als een aparte entiteit, een variant van een epidermale naevus, en niet identiek aan Darier, omdat het vanaf de geboorte aanwezig is, het meestal niet in de familie zit, en andere kenmerken van Darier zoals de palmaire pits en de nagelafwijkingen ontbreken.
Maar er zijn inmiddels enkele case reports waarin ook in deze epidermale naevus een ATP2A2 mutatie is gevonden. En er is een ADEN patiënt beschreven met palmaire pits en nagelafwijkingen.
Dit suggereert dat acantholytische dyskeratotische epidermale naevus en segmentele Darier toch hetzelfde zijn. Dat het niet in de familie zit wordt verklaard doordat er vaak spontane mutaties in het ATP2A2 gen ontstaan.
Histologie
Bij pathologisch onderzoek worden acantholyse in de suprabasale laag, abnormale keratinisatie (dyskeratose) met vorming van corps ronds en grains, hyperkeratose, en parakeratose gezien.
Andere aandoeningen met acantholyse in de differentiële diagnose
De klinische herkenning van een acantholytische dermatosis is niet altijd mogelijk. Dermatologie is het medisch specialisme dat zich bezighoudt met aandoeningen van de huid, de nagels en het haar, samen 'huidziekten' genoemd.
De diagnostiek van huidziekten bestaat in eerste instantie vooral uit inspectie: goed kijken en beschrijven wat er wordt gezien. Daarnaast is de voorgeschiedenis of anamnese vaak van belang. Soms is nader onderzoek nodig, meestal bloedonderzoek of microscopisch onderzoek van een biopt, een monstertje van de aangedane huid.
Afhankelijk van de klinische presentatie kunnen onder meer basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, actinische keratose, verruca vulgaris, verruca seborroica, warty dyskeratoma, pemphigus, ziekte van Darier, ziekte van Hailey-Hailey en Morbus Grover worden overwogen.
Keratoacanthoom als klinische imitator
Een keratoacanthoom van de huid wordt gezien als een bijzondere vorm van het plaveiselcelcarcinoom. Kenmerkend is een snel groeiende bult op de huid met centraal een hoornprop.
Het keratoacanthoom ziet er uit als een kleine bult die de kleur van de huid heeft of lichtrood is. In het midden zit vaak kenmerkend een hoornprop. Het voelt ruw aan.
De bult wordt typisch binnen enkele weken snel groter. De tumor kan uitgroeien tot een doorsnede van enkele centimeters. Het keratoacanthoom kan pijnlijk of gevoelig zijn bij aanraking, maar dit hoeft niet.
Omdat een keratoacanthoom kan lijken op een plaveiselcelcarcinoom, is histologisch onderzoek belangrijk. Toch kan het afnemen van een biopt om de diagnose te stellen ook lastig zijn.
Diagnostiek bij acantholytische huidziekten
De diagnose wordt gesteld door de klinische kenmerken te combineren met het microscopische onderzoek van een huidbiopt. Bij een solitaire laesie kan de klinische verdenking bijvoorbeeld bestaan uit een basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, actinische keratose of verruca.
Bij een papulo-vesiculeuze eruptie op de romp met hevige jeuk past de differentiële diagnose eerder bij Morbus Grover, eczeem, folliculitis, scabies, insectensteken of andere jeukende dermatosen.
Bij een aangeboren of vroeg ontstane lineaire, wratachtige afwijking volgens de Blaschko-lijnen moet worden gedacht aan een acantholytische dyskeratotische epidermale naevus of segmentale Darier.
De histologische veranderingen kunnen discreet zijn. Bij Morbus Grover zijn ze beperkt tot kleine omschreven foci, waardoor verschillende biopsiën en multipele doorsnijdingen noodzakelijk zijn om de karakteristieke kenmerken te vinden.
De combinatie van acantholyse en dyskeratose is diagnostisch richtinggevend, maar moet worden geïnterpreteerd in samenhang met het klinische beeld, de leeftijd waarop de afwijkingen zijn ontstaan, het aantal laesies en de verdeling over het lichaam.
Behandelprincipes
De behandeling hangt af van de onderliggende aandoening. Een benigne solitaire laesie zoals acantholytisch dyskeratotisch acanthoma hoeft niet altijd te worden behandeld, terwijl bij onzekerheid over een plaveiselcelcarcinoom vaak excisie wordt toegepast.
Bij Morbus Grover ligt de nadruk op het verminderen van jeuk, droogte, warmte en transpiratie. Bij een epidermale naevus of segmentale Darier wordt de behandeling afgestemd op de uitgebreidheid en de klachten.
Bij behandelwens voor een acantholytisch dyskeratotisch acanthoma zijn naast excisie vermoedelijk ook cryotherapie, curettage / elektrocoagulatie of CO2 laser alternatieve opties.
Topicale corticosteroïden, emolliëntia, antihistaminica, retinoïden, calcipotriol, lichttherapie en systemische behandelingen worden vooral beschreven bij symptomatische of uitgebreide vormen zoals Morbus Grover.
Een goede behandeling kan pas worden gekozen nadat de diagnose is vastgesteld. Bij twijfel over een snel groeiende, bloedende, pijnlijke of niet-genezende laesie is pathologisch onderzoek noodzakelijk.
tags: #acantholystische #dermatose #huidziekten